This special issue launched by CNHUPO (HUPO in China) reviews the major advances in proteomics from 2001 (HUPO initiation) to 2021 (the 20th anniversary of HUPO). Jiaqi Zhang wrote the draft. I reviewed the scientific content. Permission to reproduce and modify the issue was granted. The original version (Chinese) could be referenced here. You could use the Language Switch icon at the top right of this page for assisted reading.
The Original Title: 诺奖得主John Fenn | 科研之路起航
在生命运作的微观场景中，核酸是细胞生命活动的导演，蛋白质是核心主演。每种蛋白质都有自己的生物功能，并可能随环境变化而变化。
21世纪初的蛋白质相关研究称得上是研究人员的老面孔，但蛋白质组学，即研究不同蛋白质和其他物质如何在细胞中共同发挥作用，还是一个相对较新的研究领域，且蕴藏着不可估量的研究应用潜力。
随着越来越多的生物体基因序列被绘制出来，当时的科学家开始反复追问：人类的3万多个基因（2002年数据）是如何编码出数十万种不同的蛋白质？基因被损坏或缺失会发生什么？诸如阿尔茨海默症或疯牛病等疾病的发生发展机制是什么？新的研究方法能否更快、更精准地诊断和治疗疾病？
同时，科学家们也深刻意识到，如果要解决以上问题，他们需要精确定位到蛋白质的相互作用机制发生的那一刻，即看到该过程中的蛋白质结构等特征。这意味着他们需要在蛋白分离分析技术上得到更深层次的突破。而当时科学家已经成功利用质谱技术“看”清了中小型分子，并希望将这种技术应用于大分子分析研究中。
1改变游戏规则
一开始，科学家先将成团的生物大分子拆解为单个，而后电离化让它们产生带电荷的离子。基于不同质量的分子通过固定距离的时长不同，通过测量它们通过固定距离的时间，可以进一步算出分子质量。但由于生物大分子比较脆弱，当时的电离方式如电子轰击电离（Electron Impact）、化学电离（Chemical ionization）等是比较“粗暴”的硬电离技术，常导致大分子结构和成分被破坏。
为解决这一问题，John Fenn在1989年开发了电喷雾电离技术（Electrospray Ionization，ESI），并将文章Electrospray Ionization for Mass Spectrometry of Large Biomolecules发表于Science。简单而言，ESI技术的原理是将强电场加在成团的生物大分子中，利用高电压使样品溶液形成带电雾滴，再去溶剂化使之转化为气相离子，而后进行质谱分析。在这个过程中，化合物裂解可能性小，形成的碎片少，可以使分析物相对完整地进入质谱。因此，相对于之前所说的硬电离技术，电喷雾电离也被称为“软电离”，有“春风化雨”之势。
▲ John Fenn在1989年开发了电喷雾电离技术，并发表文章Electrospray Ionization for Mass Spectrometry of Large Biomolecules
瑞典皇家科学院（Swedish Royal Academy of Sciences）认为，ESI技术能够大限度地实现蛋白质的深度分析，提高蛋白质鉴定工作周期从几周、几天锐减至几分钟甚至几秒钟内的可能性，为生物研究进程按下倍速键。
一直以来，新技术、新发现、新想法都是科学进步的驱动力。这意味着，尽管科学是始于发现，但精于技术和工具的革命创新。技术的每一次优化创新，都有可能激发数据大迸发，并推动学术界和工业界的突飞猛进。ESI的发明无疑是蛋白质组学研究发展的重要引擎。Fenn的工作极大地推动了人类对生命过程的了解，生物大分子的分析探索之旅也因此构建了新的游戏规则，Fenn更因此成为2002年的诺贝尔化学奖得主之一。
▲2002年诺贝尔化学奖得主：John Fenn、Koichi Tanaka以及Kurt Wuthrich（从左到右）
Fenn在获奖后的采访中笑称，“我们让大象飞了起来（We learned to make elephants fly），这其中包含了许多的运气，而事实上，科学本身就带有许多运气（There’s an awful lot of luck in this. In fact, there’s a lot of luck in science）。”
▲ John Fenn获2002年诺贝尔化学奖
那么，到底需要多大的运气值才能造就一个诺贝尔奖得主？我们或许可以从John Fenn与生命科学交缠的一生中得到一份参考答案。
2命运初篇章 | 化学是 “恶魔” ？
John Fenn的父母都是锡特卡（Sitka，当时为俄罗斯领地，现为美国领地）Sheldon Jackson大学的老师，父亲于1910年从罗格斯大学（Rutgers University）电气工程专业毕业，同年母亲获得哥伦比亚大学的家政和营养学学位。父母本打算在锡特卡长期生活下去，但因母亲无法顺产生育，而锡特卡的医疗条件无法提供剖腹产手术，而举家搬去美国。
1917年，教职工子弟Fenn在纽约出生。回忆起童年过往，Fenn一直对与化学的初次邂逅念念不忘。他清晰记得那是一个周六，父亲带他去任职企业的工厂玩。他在工厂外面探头探脑，无意中揭开了一个装有半桶铜铵溶液容器的封盖。他回忆道，“我清晰记得那股氨气的味道，它就像恶魔一样攻击我的眼睛和鼻子，我到现在都觉得后怕。”这同时也让Fenn惊奇地意识到为什么嗅盐（Smelling salts）能让昏迷的人苏醒过来，因为这个气味的攻击性实在是太强了！
这就是Fenn对化学的第一印象，不那么美好，但极为强烈。
3好运时间 | 贝里亚社区的馈赠
1926年，父亲任职的公司被收购并随之失业，这个家庭开始紧衣缩食地过日子。屋漏偏逢连夜雨，1928年秋天，Fenn一家因为经济大萧条彻底走入经济困境，不得已搬去了肯塔基州的贝里亚社区。
这个社区充满惊喜，并为这个家庭带来了“好运”Buff。贝里亚社区里有一位来自马萨诸塞州公理会的牧师，他决心为有需要的学生提供教育机会。1928年，他成功建立四所共可容纳约1700名学生的学校（分别提供1-9年级、10-12年级、专科院校和大学的教育）。
幸运的Fenn一家刚好撞上这四所学校的顺利落地，不仅父亲成为其中的教职人员，Fenn也在那里开启了基础科学的学习之路。时至今日，Fenn和他的兄弟都认为自己被幸运女神眷顾着。
除了较为完善的教育条件外，这个社区的灵魂在于它的管理者——William Hutchins（他的儿子是美国教育界的“奇迹男孩”Robert Maynard Hutchins）。
William每周三都会举办联合教会活动 （United Chapels），并要求所有学生参加。同学们当时非常抵触这一强制行为，但他们也在数十年后的同学聚会上感叹，联合教会活动是他们学生生涯中最难忘且最有价值的回忆。因为学校会根据学生的举荐，邀请文学、艺术、科学或宗教领域的杰出先锋在联合教会活动中为大家带来精彩演讲。艺术、科学、宗教都是人类精神追求的最高点，它们和而不同，都追求着深刻性、普遍性、及崇高的价值意义。因此，这些演讲不仅能让学生们收获知识，更能拓宽他们的自由视野，学会观念兼容、方法互融、学科互构、尊重多元。
4年少心动 | 基础科学的探索
1932年，15岁的Fenn在接受多次联合教会活动的思维洗礼后完成了12年级的学业。但父母认为他还没到上大学的年纪，Fenn因此在学院多待了一年学习机械绘画和速记。一年后，受科学启蒙书Book of Knowledge 影响的Fenn成为化学专业的大学生。
大二时，情窦初开的少年Fenn陷入一场特别的“化学反应”——喜欢了一个学姐。为了能和学姐同时毕业，他在1936年去爱荷华大学上了为期10周的暑期课程，并修完了有机化学和无机化学课程的12个学分。彼时Fenn的学分已经到了毕业标准，因此被列入来年的毕业名单中。
但其实这时的Fenn有一个特别明显的短板——数学。这是因为当时化学系的规定为如果学生的成绩十分优异，可以免去数学课程（如平面几何、代数和立体几何等）的学习。手握全A成绩的Fenn欣然接受这一“优待”，这也是他的大学时期几乎不与数学打交道的根本原因。
幸运的是，Fenn的邻居George Bent是哈佛大学化学助理教授 Henry的亲戚。热情的Henry在拜访Bent时，无意中得知Fenn在大学中没有修读数学课程，便花了几个小时耐心向他解释数学在化学研究中的必要性。要知道，科学研究的主要任务是发展更前沿、适用的理论和工具技术去探索扩宽未知的知识边界，这往往需要经历漫长的人才沉淀，因为研究人员需要不停地学习、融合多学科知识以掌握迥异的技术理念和生态文化。因此，受教的Fenn听后赶忙在大学的最后一年修读数学相关的课程。
与此同时，准毕业生Fenn和现在的大四学生一样开始努力投简历找工作。但因受经济大萧条的影响，就业环境十分困难，Fenn屡屡碰壁找不到工作，最终选择继续学业并向几所大学递交了化学研究生的申请。其中，耶鲁大学和西北大学都愿意向他提供助教职位及奖学金，1937年顺利毕业的Fenn最终选择耶鲁大学。
5人生新阶段 | 幸运的“奖学金”
耶鲁大学化学研究生的课程在那个年代是非常简单的。在第一年里，学生只需要选修四门课程，每周花12-14个小时在本科生实验室做助理，其余时间可以自由安排，进行自己的论文研究工作。教师们会在第一年结束时根据课程成绩和日常观察决定学生是否适合做博士生，如不合适则被授予硕士研究生学位并结束在耶鲁的学习生活，其他人则继续学习，后者一般在两年后获得博士学位。
在第三年里，学生被要求全身心投入到自己的研究项目中，不能再当助教，他们因此无法再享受助教奖学金的福利。这意味着，除非Fenn赢得提供给三年级学生的奖学金，否则他只能想办法养活自己。
被幸运眷顾的Fenn凭借自己的真诚无意中赢得了一份另类的“奖学金”——与爱人结婚，组建家庭。Fenn的妻子并非大二时喜欢的学姐，而是他十年级时学生劳动部的主管Margaret Wilson。Fenn非常喜欢她，但她比Fenn大了足足十岁，且父母的思想都十分保守，这使得他们的恋情乃至婚姻进度条都加载地十分缓慢。
但年轻勇敢的Fenn一头栽进爱情，对困难视若无睹，不管不顾，奋力向前。终于，Margaret在Fenn真诚不懈的追求下被打动，与父母进行一番抗争后，在第二学年结束时同意和Fenn结婚。婚后的Margaret也被Fenn笑称为是他在耶鲁大学第三年的“奖学金”，因为妻子一直在打各种零工赚钱养活自己的家庭，支撑着Fenn的科研之路。
参考资料
1. Nobel. (2002.10.9). The Nobel Prize in Chemistry 2022, Popular Information. Retrieved from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2002/popular-information/
2. Fenn, J. B., Mann, M., Meng, C. K., Wong, S. F., & Whitehouse, C. M. (1989). Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules. Science, 246(4926), 64-71.
3. Kenneth Chang. (2010). John B. Fenn, Nobel Winner Who Studied Large Molecules, Dies at 93. The New York Times. Retrieved from https://www.nytimes.com/2010/12/13/science/13fenn.html
4. THE NOBEL PRIZE. (2002). John B. Fenn Biographical. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2002/fenn/biographical/
5. Grayson, M. A. (2011). John Bennett Fenn: a curious road to the prize. Journal of The American Society for Mass Spectrometry, 22(8), 1301-1308.
6. 李佳斌, 郝斐然, 田芳, & 张养军. (2013). 质谱电喷雾电离源研究新进展. 质谱学报, 34(2), 65.
