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2026年ASCO年会上，一篇来自Neogene Therapeutics（阿斯利康旗下）的I期摘要引起了不少讨论。NT-175是一款自体TCR-T产品，靶向TP53 R175H突变肽在HLA-A*02:01上的呈递复合物，在21例已输注的重度经治实体瘤患者中报告了47.6%的客观缓解率，胰腺癌亚组更亮眼：六例里五例缓解[1]。
TP53是癌症中最常突变的抑癌基因，R175H又是其中最高频的热点位点，几十年来小分子始终没能把它变成药物。如果一组早期数据能证明T细胞可以识别它，这确实算得上一件事。但真正值得说道的是这个靶点在细胞表面的真实密度。2021年约翰霍普金斯团队在Science上报告，他们用质谱从HLA分子上洗脱并定量了R175H肽HMTEVVRHC，在过表达体系中每个细胞约700个拷贝，而在三株天然携带该突变的癌细胞系（KMS26、KLE、TYK-nu）里，这个数字是每个细胞1.3到2.4个拷贝；作为对照，同一实验中等量表达的野生型p53肽HMTEVVRRC在质谱上完全测不到[2]。换句话说，免疫系统要在一个细胞表面只有两三个靶标分子的情况下完成识别，而NT-175做的事，就是把这种识别能力做成药。
这条线索也解释了为什么TCR-T在这类靶点上比CAR-T更有胜算。
CAR缺少TCR-CD3复合体的信号放大组件，在低密度新抗原面前灵敏度要低一到两个数量级[3]；而TCR经过胸腺选择打磨出的亲和力与信号级联，恰好适配这种“分子数很少但必须响应”的场景。Neogene在工程设计上更进一步：用CRISPR-Cas9同时敲除内源TGFBR2（抵抗肿瘤微环境里的TGF-β抑制）与TRBC1/2（防止内源TCR链错配），把HLA-A*02:01限制性的R175H特异性TCR定点敲入TRAC位点[4]。临床前的特异性数据相当干净——对野生型p53无反应，对与最小表位相差四个残基以内的抗原交叉反应极低，无HLA-A*02:01时不激活；在TGF-β存在下，TGFBR2敲除的T细胞SMAD2/3磷酸化受抑、存活与连续杀伤能力提升；两个独立动物模型里实现了肿瘤清除。研究者同时报告了低于0.1%的染色体易位事件，但未观察到不依赖细胞因子的自主增殖[4]。
这里需要把数据的口径说清楚，因为二手报道已经出现了混乱。ASCO摘要的原文是截至2025年10月31日入组26例、其中21例完成输注，全剂量水平ORR为47.6%（95% CI 25.7–70.2），但注明这个数字包含了7例确认缓解与3例未确认缓解；DL3剂量组的ORR为53.8%[1]。ASCO官方每日新闻在报道同一场会议时给出的则是22例、全剂量ORR 40.9%、胰腺癌71.4%[5]。两个版本的差异来自数据切点与分母口径，并非有人造假，但把它当成一个确定的疗效数字去传播是有问题的——尤其那个“胰腺癌71.4%”来自7例的小样本。更值得关注的是缓解的持久性：摘要说在7例随访满6个月的可评估缓解者中，5例维持缓解（2例胰腺癌、1例平滑肌肉瘤、2例结直肠癌），外周血药代动力学显示NT-175在输注后第1周达峰、持续存在超过300天[1]。对一款单次输注、无需反复给药的细胞产品来说，这条药代曲线比缓解率的绝对值更有分量。
把视角从一期数据拉到公司层面，NT-175的处境就不那么乐观了。
Neogene Therapeutics是一家总部位于阿姆斯特丹、在加州圣莫尼卡设有研发中心的TCR-T公司，2018年前后由Carsten Linnemann与Ton Schumacher创立。它的定位写得很直白：不做肿瘤常见抗原的 me-too，而是围绕个体化与共享新抗原，用工程化TCR去打细胞表面肽-HLA复合物，管线先后铺开NT-112（KRAS G12D）、NT-125（完全个体化多特异性）、NT-175（TP53 R175H）三条I期。一个有意思的细节是，这家公司的官网neogene.com如今已经停用——访问会被重定向到阿斯利康的“网站已退役”（Website Decommissioned）页面，曾以独立品牌存在的痕迹正在被母公司逐步收拢。
Schumacher正是荷兰癌症研究所那位在TCR筛选领域工作多年的学者——笔者此前评述大规模TCR筛选方法学时引用的那篇Cancer Cell综述，他亦是作者之一[6]。公司2020年完成1.1亿美元A轮，2022年11月被阿斯利康以最高3.2亿美元收购，其中首付2亿美元、另有最高1.2亿美元里程碑款[7]。收购的核心理由写在新闻稿里：TCR-T能识别胞内靶点，从而“解锁此前细胞疗法无法触及的靶点”[7]——这句话当时是愿景，现在NT-175算是第一次给出了临床层面的回应。
但两年多过去，阿斯利康对这个平台的取舍已经很清楚。2025年7月的中报把完全个体化的NT-125从I期管线中移除，理由是“战略性管线优先排序”；同期保留下来的是两条共享新抗原项目，靶向KRAS G12D的NT-112与靶向p53 R175H的NT-175[8]。这笔交易对卖方也不算漂亮：投资方Syncona披露，出售Neogene共获1600万英镑首付，对应原始成本仅1.1倍回报、4%的内部收益率，另有最高600万英镑的里程碑款至今仍列在“或有”而非“已收”[9]。一家以顶尖学术背景和个体化新抗原叙事起家的公司，在被大药厂收购后砍掉个体化管线、只留共享靶点，这个结局本身就是对“个体化TCR-T”商业模式的一次投票。
回看靶点本身，p53 R175H的吸引力在于人群覆盖面：TP53突变见于约半数人类肿瘤，R175H是其中最高频的热点，而HLA-A*02:01是高加索人群中最高频的I类等位基因。这个组合的潜在患者基数远大于绝大多数新抗原靶点，也是它被称作“共享新抗原”的原因。但共享的代价同样明确。其一，靶点密度极低，意味着任何抗原呈递环节的扰动都可能致逃逸；已有报道记录了一例R175H TCR-T治疗后复发的患者，复发灶出现HLA-A*02:01的杂合性缺失——HLA丢失是TCR-T最直接的耐药机制[3]。其二，R175H肽与野生型肽只差一个残基，TCR的交叉反应窗口极窄，安全边际依赖工程化的亲和力与特异性权衡；临床前报告的低交叉反应是正面信号，但真实患者体内表达野生型p53的正常组织众多，长期安全性仍需更大样本。其三，一期摘要里CRS发生率52.4%（≥3级9.5%）、ICANS 4.8%[1]，考虑到入组患者中位三线经治，这个安全性轮廓尚可接受，但并非无代价。
还有一层常被忽略的比较。就在同一年，TScan的TSC-101因为在血液瘤III期启动五周后资金不足而暂停，把资源转向体内工程化TCR-T；而Neogene这条线走的是相反方向：用最重的自体细胞制造工艺（中位36天从单采到输注）去攻最“通用”的共享靶点。两种路线谁更可持续，2026年还看不出来，但资本市场的耐心显然正在对制造复杂度定价。与之对照的是Immunocore的KIMMTRAK：同样是靶向肽-HLA复合物，用可溶性TCR双抗的形式绕开了自体细胞制备，已经获批并给出五年生存数据。对R175H这类低密度靶点，抗体形式受限于亲和力天花板，双抗要做得极好才能在1-2个拷贝的密度下激活T细胞（H2-scDb的Kd为86 nM，已高于典型TCR）[2]，而TCR-T天然具备信号放大优势。这不是技术优劣的简单排序，而是“疗效强度”与“可及性/成本”之间没有免费午餐的取舍。
要特别指出NT-175在方法学上的一处价值，因为它容易被缓解率掩盖。R175H这个靶点的合法性，从一开始就是质谱给的：不是预测出来的，是实测出来的——而且实测给出了两个关键事实，“野生型肽测不到”与“突变肽每细胞仅1-2个拷贝”。前者决定了靶点的特异性基础，后者决定了疗法的设计难度。这恰好呼应了笔者此前评述过的那条分界：免疫肽组学负责回答“什么被天然呈递了”，功能与工程平台负责回答“什么能被识别并做成药”。NT-175的临床数据若最终站得住，它的第一块基石是一张质谱谱图，而不是一个预测分数。
至于NT-175能不能成为一款药，笔者持谨慎态度。缓解信号真实但样本小、随访短，胰腺癌亚组的六例尤其不能过度解读；HLA丢失这条逃逸通路在低密度靶点上几乎是必然会被反复触发的；而母公司在个体化管线上的撤退，说明即便学术逻辑成立，用自体细胞工艺支撑一个共享靶点的商业逻辑还没有被验证。真正值得跟踪的节点有两个：2026年下半年更大样本与更长随访的更新，以及阿斯利康是否会把NT-175推进到注册导向的试验设计。在那之前，把47.6%这个数字当作科学结论是不合适的——它是一个值得继续下注的信号，仅此而已。
| 维度 | 内容 |
|---|---|
| 靶点 | TP53 R175H 突变肽 HMTEVVRHC（p53 aa168-176）呈递于 HLA-A*02:01 |
| 靶点密度（质谱实测） | 天然癌细胞系每细胞 1.3–2.4 拷贝；过表达体系约 700 拷贝；野生型肽测不到 |
| 工程改造 | CRISPR-Cas9 敲除 TGFBR2 与 TRBC1/2，R175H 特异性 TCR 定点敲入 TRAC 位点 |
| 临床（I期 NCT05877599） | 26 例入组 / 21 例输注；全剂量 ORR 47.6%（含 3 例未确认），DL3 53.8%；ASCO 官方新闻口径为 22 例、40.9% |
| 安全性 | CRS 52.4%（≥3 级 9.5%）、ICANS 4.8%；无 DLT、无 5 级事件 |
| 制造与给药 | 单采至输注中位 36 天；单次输注 + 皮下 IL-2；淋巴清除用氟达拉滨/环磷酰胺 |
| 归属与资本 | 2020 年 A 轮 1.1 亿美元；2022-11 被阿斯利康以最高 3.2 亿美元收购（首付 2 亿 + 里程碑 1.2 亿） |
| 关键风险 | HLA-A*02:01 杂合性缺失致逃逸（已有复发个案）；靶点密度极低；样本量与随访有限；母公司已砍个体化管线 NT-125 |
参考文献
- Surana R, Schoenfeld AJ, Kamgar M, et al. Initial phase 1 study results of NT-175 engineered T-cell therapy in TP53 R175H-mutated unresectable advanced solid tumors. J Clin Oncol 2026;44(16_suppl):2506. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.2506.
- Hsiue EH-C, Wright KM, Douglass J, et al. Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation. Science 2021;371(6533):eabc8697. DOI: 10.1126/science.abc8697.
- Targeting p53 in Cancer: Functional States, Therapeutic Strategies, and Clinical Progress. Cancers (Basel) 2026;18(12):1861. DOI: 10.3390/cancers18121861.
- Tubb V, Ma J, Buchner K, et al. Non-clinical evaluation of NT-175, an autologous T cell product engineered to express an HLA-A*02:01-restricted TCR targeting TP53 R175H and resistant to TGF-b inhibition. J Clin Oncol 2024;42(16_suppl):2560. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2560.
- ASCO Daily News. Initial Phase 1 Trial Report Shows Acceptable Safety, Early Efficacy Signals for T-Cell Receptor Therapy in TP53-Mutated Solid Tumors. 2026 ASCO Annual Meeting coverage.
- Moravec Ž, Haanen JBAG, Schumacher TN, Scheper W. Learning the language of T cell receptors through large-scale screening. Cancer Cell 2025;43(6):993-997. DOI: 10.1016/j.ccell.2025.03.032.
- AstraZeneca PLC. AstraZeneca to acquire Neogene Therapeutics, accelerating ambition in Oncology cell therapy. Form 6-K Exhibit 99.1, 29 November 2022 (SEC filing).
- AstraZeneca. H1/Q2 2025 results, oncology pipeline disclosure: NT-125 (fully individualized multi-specific neoantigen TCR-T) discontinued due to strategic portfolio prioritisation; NT-112 (KRAS G12D) and NT-175 (TP53 R175H) retained.
- Syncona Ltd. Portfolio disclosure on Neogene Therapeutics: £16 million upfront proceeds, 1.1x multiple on original cost, 4% IRR, up to £6 million in potential milestone proceeds.
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